前沿 | HIV蛋白如何形成传染性病毒的谜题终被解开
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了解艾滋病毒如何在细胞内复制是开发新疗法的关键，这种疗法可以帮助全球近4000万艾滋病毒感染者。
现在，来自索尔克研究所和罗格斯大学的一组科学家首次确定了HIV Pol的分子结构，这种蛋白质在HIV复制的后期阶段，也就是病毒自我传播和在体内扩散的过程中发挥着关键作用。
重要的是，确定分子的结构有助于回答长期以来的问题，即蛋白质如何分解自己来推进复制过程。这一发现于2022年7月6日发表在《科学进展》(Science Advances)杂志上，揭示了该病毒的一个新的弱点，可以用药物靶向。
“结构决定功能，我们分子结构可视化中获得的见解让我们对艾滋病毒复制的机制有了新的理解，”合著者Dmitry Lyumkis说，他是遗传学实验室的助理教授和索尔克赫斯特基金会的发展主席。
科学家们以前知道HIV Pol是一种多聚蛋白，它会分解成三种酶——蛋白酶、逆转录酶和整合酶——它们共同作用组装成成熟的病毒形式。蛋白酶在启动这一过程中起着关键作用，它通过分解分子来分离其他成分。然而，以前人们不知道蛋白酶本身是如何从更大的多蛋白HIV Gag-Pol中挣脱出来，然后从HIV Pol中分离出来，完成这一任务的。这篇新论文提出，蛋白酶通过自切或从分子的其余部分中切割自己来启动这一过程，这是在逆转录酶和整合酶的帮助下进行的。
“我们知道(但不理解)在HIV Pol分解之前，这些酶之间有一个耦合。可视化HIV Pol结构解释了这种复杂机制的基础，”共同资深作者Eddy Arnold说，他是罗格斯大学高级生物技术和医学中心的理事会教授和杰出教授。
Jerry Joe Harrison说:“第一个挑战是产生一个稳定的HIV Pol版本，这样就可以分析其结构，这以前从未被报道过。”
阿诺德补充说:“这是艾滋病结构谜题中缺失的关键部分。”
图：HIV-1 Pol结构的卡通表现
该研究小组使用低温电子显微镜，揭示了HIV pol蛋白分子的三维结构。发现Pol是二聚体，这意味着它是由两个蛋白质结合在一起形成的。这一发现令人惊讶，因为其他类似的病毒蛋白质都是单蛋白质组装体。
该研究小组表明，在这种双侧结构中，Pol的蛋白酶组分与逆转录酶组分在结合配置中“松散地拴在一起”，使蛋白酶保持略微的灵活性。
“它把蛋白酶保持在一臂的长度，松散的，我们相信这给了蛋白酶一点运动，反过来允许它开始切割多蛋白，这是病毒成熟的先决条件，”共同第一作者达里奥·帕索斯说，他是索尔克Lyumkis实验室的前研究员。“目前的艾滋病治疗包括对这三种酶的多种抑制剂，这一发现也揭示了一种新的脆弱性，可以用药物来靶向。”
作者说，这一发现为重要的后续研究打开了大门，包括对更大、更复杂的多蛋白Gag-Pol的结构的研究，Gag-Pol也参与了病毒组装，以及进一步研究在复制过程中，整合酶在成熟形式的HIV病毒组装中的作用。
文献：Jerry Joe E. K. Harrison. Cryo-EM Structureof the HIV-1 Pol Polyprotein Provides Insights into Virion Maturation. ScienceAdvances.
编审/罗樱